Avancées thérapeutique et perspectives actuelles dans les lymphomes folliculaires et lymphomes du manteau.

Le Lymphome Folliculaire (LF) : du pronostic à la personnalisation du traitement

Le LF est le deuxième LNH le plus fréquent. Son évolution est généralement indolente mais caractérisée par des rechutes successives. Les évolutions récentes, menées par l’amélioration des traitements proposés à la rechute, remettent potentiellement en cause ce paradigme d’incurabilité du LF, en introduisant le concept de guérison « fonctionnelle ».

L’optimisation des traitements à la rechute

L’option de la thérapie cellulaire Pour les LF en rechute ou réfractaires (RR), une nouvelle option est apportée par les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells). L'Axicabtagène Ciloleucel (YESCARTA), ou le Tisagenlecleucel (KYMRIAH), ciblant le CD19, ont reçu l’AMM en France en 2023, après au moins trois ou deux lignes de traitement systémique respectivement. Les données actualisées à 5 ans de l'étude ZUMA-5 (YESCARTA) semblent mettre en évidence des réponses prolongées avec une PFS à 60 mois de 64 % pour les patients atteints de LF (1).

L'essor à venir des anticorps bispécifiques L’utilisation des anticorps bispécifiques anti-CD3 et anti-CD20, dits « T-cell engager », comme le Mosunetuzumab, l’Epcoritamab ou l’Odronextamab, à la rechute sont une piste d’avancée majeure. Ces anticorps ciblent les cellules lymphomateuses exprimant le CD20 tout en recrutant l’immunité cellulaire anti-tumorale. Le Mosunetuzumab en monothérapie a ainsi démontré un taux de réponse complète de 60 % chez des patients lourdement prétraités, avec une durée médiane de réponse d’environ 36 mois (2).

Par ailleurs, l’utilisation des bispécifiques aujourd’hui semble surtout trouver une place dans l’optimisation de stratégies sans chimiothérapie, dites « chemo-free », particulièrement intéressantes chez des patients pré-traités par chimiothérapie. Le schéma Rituximab-Lenalidomide ou « R2 » est ainsi déjà employé en 2e ligne. De cette façon, les études de phase III CELESTIMO et OLYMPIA-5 comparent un bras R2 à un bas Mosunetuzumab-Lenalidomide et Odronextamab-Lenalidomide respectivement. L’étude de phase III EPCOR-FL1 compare la triple association Epcoritamab, Rituximab et Lenalidomide versus un schéma R2. Les résultats de certaines de ces études sont annoncés positifs (dont certaines présentées à ASH 2025) et pourraient aboutir à une AMM pour ces bispécifiques à la rechute.

Le Tafasitamab : un nouvel anticorps anti CD19 bientôt disponible ? Le Tafasitamab pourrait également être une future option thérapeutique pour les LF en RR. Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti-CD19 qui possède déjà une AMM européenne en association au Lenalidomide dans le cadre de lymphomes B diffus à grandes cellules, en 2e ligne et au-delà, sans accès en France. L’essai de phase 3 inMIND, portant sur les LF en rechute, a montré que son utilisation en association au R2 permettait une réduction du risque de progression de 57 % en comparaison au bras R2, proposant ainsi une autre option de schéma plus efficace dès la deuxième ligne. (3)

Optimisation de la première ligne et stratégies sans chimiothérapie

Le LF étant particulièrement sensible à l’immunothérapie, les approches dites « chemo-free » jusqu’à lors appliquées en rechute se développent en première ligne dans le cadre d’essai de phase III.

Pour les LF présentant des critères de fortes masses tumorales (critères GELF), le traitement standard en induction repose historiquement sur une immunochimiothérapie (ICT) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD20 (4), de type Rituximab, suivie d’une maintenance par anti-CD20 pour une durée de 2 ans (5). Alternativement, l’Obinutuzumab en association à la chimiothérapie a montré une efficacité supérieure au Rituximab dans l’essai de phase III GALIUM (6), conduisant à son AMM dans cette indication. Mais ceci est au prix d’une toxicité accrue, notamment en association avec la Bendamustine, avec plus d’infection conduisant à un excès de décès pendant la phase de maintenance.

Le protocole de phase III «chemo-free » RELEVANCE a comparé en première ligne la combinaison R2 à l’ICT, permettant d’obtenir des SSP comparables et une réponse moléculaire élevée en première ligne (7,8). Cependant, l'utilisation du Lénadomide en première ligne dans cette indication ne dispose pas pour l’instant d’une Autorisation de Mise sur le Marché en France, limitant la généralisation de ce schéma dans ce contexte. Actuellement, plusieurs essais de phase III en cours ont pour objectif principal de démontrer la supériorité de combinaison chemo-free reposant soit sur un bispécifique (essai MORNINGLYTE avec le Mosunetusumab, essai OLYMPIA-1 avec l’Odranexamab, ou EPCOR-FL avec l’Epcoritamab), soit sur un nouvel immunomodulateur ou CelMod (essai GOLSEEK 2 avec le Golcadomide), sur des protocoles d’immunochimiothérapies. Les résultats sont attendus avec impatience !

Le Lymphome du Manteau (LCM) : de l'intensification à la thérapie ciblée

Le LCM, qui représente environ 5 % des LNH, est plus agressif avec un pronostic historiquement moins favorable. De même que pour le LF, l’évolution est marquée par des rechutes successives. Les avancées incrémentales sur les 20 dernières années ont permis d’améliorer la survie des patients et d’initier une bascule vers plus de thérapie ciblée et moins de traitement intensif.

L’introduction de thérapie ciblée en combinaison à ICT en première ligne

Chez les patients jeunes et éligibles à un traitement intensif, la stratégie historique de référence repose sur une chimio-immunothérapie intensive avec de la cytarabine à forte dose, suivie d'une autogreffe de cellules souches puis d’un entretien par 3 ans par Rituximab dont l’intérêt a été démontré dans l'étude LYMA (9).

Les inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase (IBTk), comme l’Ibrutinib, ont déjà montré leur efficacité à la rechute et occupent maintenant une place majeure en première ligne. En effet, l’étude européenne TRIANGLE (10), incluant des sujets jeunes, a montré que l’Ibrutinib donné en induction pendant 3 cycles puis en maintenance pendant 2 ans, améliorait significativement la SSP et la SG en comparaison au bras standard immuno-chimiothérapie suivi d’autogreffe. L’EMA a accordé une extension de l’AMM à l’Ibrutinib dans cette utilisation en 1re ligne en juillet 2025.

Chez les sujets âgés, non éligible à l’autogreffe, l’essai SHINE a montré que l’ajout de l’Ibrutinib à un schéma de type Rituximab-Bendamustine améliorait significativement la SSP, néanmoins au prix d’une toxicité cardiaque et infectieuse marquée. L’essai ECHO a testé l’Acalabrutinib, un iBTK covalent de seconde génération, dans le même schéma, et retrouve également une amélioration de la SSP et un profil de toxicité plus satisfaisant. Les demandes d’autorisation sont en cours.

Vers des combinaisons sans chimiothérapie en première ligne

De la même manière que pour le LF, des études évaluent des combinaisons sans chimiothérapie reposant cette fois sur des thérapies ciblées, dès la première ligne. Il s’agit principalement de l’association d’un iBTK, d’inhibiteurs de BCL-2 (Venetoclax), avec ou sans anticorps anti-CD20. Ces approches visent à obtenir des rémissions profondes et durables, mesurées par la maladie résiduelle minimale (MRD), tout en évitant la toxicité de la chimiothérapie.

L’étude de phase III ENRICH (11) a été la première à randomiser une approche chemo-free chez des sujets âgés et a démontré un allongement significatif de la SSP avec la combinaison Rituximab et Ibrutinib en comparaison à un schéma Rituximab et chimiothérapie. Également en première ligne et chez des patients âgés, l’essai de phase III MANGROVE compare l’efficacité du Zanubrutinib et du Rituximab contre un schéma Rituximab-Bendamustine. Les résultats sont encore attendus.

Des associations dites « triplettes » combinant un anti-CD20, un iBTK et un inhibiteur de Bcl2 sont aussi en cours d’étude, comme l'étude OASIS II évaluant en première ligne l’efficacité de la triplette Ibrutinib et d'un anti-CD20 avec ou sans Venetoclax (12). Chez les patients à haut risque avec présence d’une mutation TP53, l’essai de phase II BOVen a montré l’efficacité du Zanubrutinib en association avec l’Obinutuzumab et du Venetoclax, obtenant 88 % de réponse complète et une PFS à 2 ans de 72 % (13) .

Vers un abandon de l’autogreffe en 1re ligne

L’essai TRIANGLE a comparé 3 bras : deux bras recevant de l’Ibrutinib en induction et en maintenance, associé à une chimiothérapie avec autogreffe (Bras A+I) ou sans autogreffe (Bras I), et un bras standard avec autogreffe (Bras A). Le bras A+I était supérieur au bras A, mettant l’Ibrutinib au centre des traitements de première ligne dans le LCM du sujet jeune. Par ailleurs, le bras A n’était pas supérieur (et même inférieur) au bras I, avec une SSP à 3 ans estimée à 72 %, contre 86 %. Enfin, le bras A+I n’était pas supérieur au bras I mais beaucoup plus toxique, suggérant que l’introduction des iBTK en première ligne rendrait possible de se passer de l’autogreffe pour des patients jeunes [22]. Par ailleurs, les résultats intermédiaires de phase III (EA4151) rapportent une absence de bénéfice de l’autogreffe chez les patients obtenant une MRD négative en fin d’induction par un schéma d’immunochimiothérapie (14). Le bénéfice de l’autogreffe dans le sous-groupe de patients de haut risque (notamment présentant des mutations TP53, un score MIPI élevé ou de variant blastoide) reste débattu, même si les arguments en faveur, à l’ère de l’immunothérapie par CAR-T cell ou anticorps bispécifiques, sont de plus en plus minces.

La difficile gestion de la rechute

Une place croissante est accordée aux iBTK de deuxième génération, comme l'Acalabrutinib et le Zanubrutinib, qui ont un profil de tolérance notamment cardiovasculaire amélioré et des taux de réponse comparables ou supérieurs (15). L'essai SYMPATHICO (16) a rapporté une amélioration de la SSP en utilisant l’association Ibrutinib-Venetoclax par rapport au standard de traitement par Ibrutinib en monothérapie (SSP médiane de 33 mois versus 22 mois.).

Avec l'utilisation croissante des iBTK dès la première ligne, la gestion des patients en échec de ces thérapies, associé à un très mauvais pronostic (17), s’avère complexe. L’emploi d’un inhibiteur de BTK non covalent, le Pirtobrutinib, permettrait de contourner les résistances acquises par mutation de BTK (C481S). Ce traitement en monothérapie permet un taux de réponse globale de 50 % chez des patients lourdement prétraités, après échec d'un BTK covalent (18).

Pour ces LCM RR après échec des iBTK covalents, l’emploi de cellules CAR-T (Brexucabtagène Autoleucel, anti CD19) est autorisé en France, en 3e ligne. L'étude ZUMA-2 a rapporté un taux de réponse globale de 93 % et une SSP médiane de 25 mois (19). Les données de vie réelles (20) soulignent cependant de moins bons résultats et une toxicité importante associée au Brexu-cell, avec 30 % d’hospitalisation en soins intensifs, et une mortalité reliée au traitement de 10 %. Enfin, en rechute post CAR-T, l’utilisation de bispécifiques T-cell engager semble être l’option la plus prometteuse sur des données rétrospectives (21).

Conclusion

Les avancées thérapeutiques dans les lymphomes du manteau et folliculaires ont transformé le pronostic de ces maladies. Les protocoles « chemo-free », initialement développés pour le traitement des rechutes, sont maintenant étudiés dès la première ligne. Les CAR-T cell placent l’immunothérapie au centre du traitement des rechutes. L'arrivée en routine des anticorps bispécifiques est une avancée très attendue.