LAM de l'adult : Avancées récentes et défis persistant

Introduction

La LAM est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de progéniteurs hématopoïétiques myéloïdes bloqués à un stade précoce de leur différenciation (blastes).

Il s’agit d’une affection rare avec environ 3000 nouveaux cas par an en France. Son incidence augmente avec l’âge (âge médian d’environ 68 ans). La plupart du temps il n’existe pas de facteurs prédisposants mais certaines causes sont connues pour augmenter son incidence (radiochimiothérapies, prédispositions génétiques ou encore expositions professionnelles) (1) .

Le paysage thérapeutique de la LAM a continué d’évoluer au cours des dernières années, notamment grâce à une meilleure compréhension des aspects moléculaires et au développement de thérapies ciblées.

Cependant malgré les progrès récents du traitement, la LAM en rechute ou réfractaire est associée à un pronostic défavorable. De nouvelles thérapies, bien tolérées et capables d’induire des rémissions prolongées paraissent nécessaires actuellement.

Azacitidine et venetoclax : nouveau standard de traitement ?

Une étude présentée en session plénière à l’ASH 2025 a évalué l’intérêt de l’azacitidine et du venetoclax en traitement de première ligne de la leucémie aigüe myéloïde. Il s’agit de PARADIGM, une étude de phase 2, randomisée, multicentrique, comparant l’association azacitidine et vénétoclax à la chimiothérapie d’induction conventionnelle « 3+7 » ou Vyxeos chez des adultes « fit », nouvellement diagnostiqués d’une LAM.

L’étude incluait 172 patients, avec un âge médian de 64 ans, la majorité des patients était de pronostic défavorable (72 %). Les patients atteints d’une LAM mutée NPM1 âgés de moins de 60 ans ou d’une LAM CBF étaient exclus. A noter qu’une évaluation médullaire précoce entre J13 et J16 de traitement par chimiothérapie intensive pouvait conduire à une réinduction.

Le taux de réponse globale était de 88 % dans le groupe azacitidine et venetoclax contre 62 % dans le groupe chimiothérapie intensive (p<0.001). Le taux de réponse complète n’était pas significativement différent. Davantage de patients ont été conduits à l’allogreffe dans le bras azacitidine et le venetoclax (61 % versus 40 %, p = 0.009). La survie globale n’était pas différente entre les deux groupes.

Les résultats de PARADIGM suggèrent que l’association azacitidine et vénétoclax pourrait représenter une alternative thérapeutique prometteuse à la chimiothérapie d’induction chez les patients atteints d’une LAM de pronostic défavorable.

Inhibiteurs de ménine

Apparus il y a maintenant presque 3 ans, les inhibiteurs de ménine sont utilisés chez les patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute (R/R) porteurs de mutations NPM1 ou de réarrangement KMT2A.

Ils ciblent le programme transcriptionnel HOX/MEIS1, qui joue un rôle essentiel dans la leucémogenèse. Le mécanisme d’action de ces inhibiteurs repose sur la dissociation du complexe ménine–KMT2A (composé de protéines impliquées dans le remodelage de la chromatine), entraînant la différenciation et l’apoptose des cellules de LAM.(2)

Plusieurs inhibiteurs sont actuellement utilisés ou en cours de développement : revuménib, ziftomenib, bleximenib, BN104 ou encore AZD3632.

Les taux de réponses complètes et incomplètes (RCc) en monothérapie sont d’environ 20 à 30 %. Ils présentent des toxicités communes : allongement du QTc et cytopénies.

Ainsi des études associant des combinaisons d’inhibiteurs de ménines au traitement classiques (chimiothérapie ou thérapies ciblées) ont été menées ou sont en cours.

Tout d’abord chez les sujets jeunes et en capacité de recevoir de la chimiothérapie, des associations au « 3+7 » habituel :

• ALE 1002 s’intéressait à l’association au bleximenib. Recher C. et son équipe ont mené une étude sur 22 patients, dont 11 avec mutations NPM1 et 11 avec réarrangement KMT2A. Il s’agissait d’une phase I avec escalade de dose de bleximinib qui était donné en continu (induction, consolidations et maintenance si pas d’allogreffe). Il y avait 100 % et 83 % de RCc respectivement chez les patients atteints d’une LAM NPM1 mutée et celles avec un réarrangement KMT2A. La tolérance du traitement est bonne avec 14 % d’effets indésirables (EI) de grade supérieur ou égal à 3 à type de cytopénies reliées au bleximenib.(3)
• KOMET - 007 une autre étude proposée par H. Erba et son équipe a testé l’association au ziftomenib. 71 patients dont 44 avec mutations NPM1 et 27 avec réarrangement KMT2A ont reçu du ziftomenib à 600 mg/j à partir du J8 puis en continu pendant toutes les phases (induction, consolidations, maintenance, allogreffe). Les données actualisées de cette étude montrent une RCc de 98 % et 89 % respectivement chez les patients atteints d’une LAM NPM1 mutée et celles avec un réarrangement KMT2A. (Hemasphere EHA abstract 2025). La survie médiane n’était pas atteinte sur des durées de suivi médian assez courtes d’environ 30 semaines. La tolérance du traitement était globalement similaire à l’étude précédente avec environ 30 % d’EI de grade supérieur ou égal à 3 constitués de cytopénies (4).

Une autre approche moins intensive a été étudiée, chez les sujets trop âgés ou « unfit » associant à l’azacitidine (hypométhylant) et au venetoclax (inhibiteur de BCL2), les inhibiteurs de ménine. Zeidner J. a publié une association d’azacitidine, de venetoclax et de revuménib, 43 patients de plus de 60 ans ont été inclus. Il s’agissait d’une escalade de dose de revuménib donné en continu de J1 à J28. On notait une RCc de 79 % et 89 % respectivement chez les patients atteints d’une LAM NPM1 mutée et celles avec un réarrangement KMT2A. La survie médiane était de 15,5 mois, et 23 % des patients bénéficiaient d’une allogreffe dans les suites du traitement. A noter 7 % de décès en lien avec des sepsis, 23 % des patients ont bénéficié de réductions de dose du revuménib en raison de cytopénies de grade 4 (5).

Inhibiteurs de FLT3

Des mutations du gène de la tyrosine kinase 3-FMS (FLT3) sont présentes chez 30 % des adultes atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée. Cette duplication FLT3 est associée à une augmentation du risque de rechute et à une survie globale diminuée.

Les mutations FLT3 produisent des protéines qui se dimérisent spontanément, provoquant ainsi une croissance dérégulée, capable d’entrainer un néoplasme myéloprolifératif.

Le quizartinib a récemment obtenu l’autorisation de mise sur le marché grâce à QUANTUM first, une étude de phase III. Durant l’induction, tous les patients recevaient une induction standard « 7+3 » randomisés à J8 pour recevoir du quizartinib ou un placebo. La survie médiane globale était de 31,9 mois dans le groupe quizartinib contre 15,1 mois pour le groupe placebo. Cette étude était donc en faveur d’un ajout de quizartinib à la chimiothérapie classique chez les patients atteints d’une LAM FLT3 ITD mutée (6).

L’association NPM1/FLT3 ITD mutée classe les LAM dans le groupe pronostique intermédiaire de l’ELN (7). La bonne décroissance de la maladie résiduelle (MRD) NPM1 en cours de traitement permet de reclassifier la maladie en « favorable ». La triple mutation FLT3-ITD, NPM1 et d’un gène régulateur épigénétique (DNMT3A, TET2, WT1, IDH1 ou IDH2) a montré une sensibilité particulière au traitement par quizartinib, quel que soit l’âge, avec le bénéfice le plus important observé chez les patients présentant des mutations FLT3-ITD, NPM1 et DNMT3A (8).

Chez les patient « unfit » pour une chimiothérapie intensive, une étude de phase I a été présenté à l’ASH 2025 testant une escalade de dose de venetoclax chez les patients traités par la triplette azacitidine, venetoclax et giltéritinib. L’actualisation annuelle de la cohorte du MD Anderson montrait des taux de réponse encourageant pour cette association avec un taux de RCc à 92 % mais non dénué d’une certaine toxicité chez des sujets âgés. Le test de deux doses distinctes de venetoclax (200 mg ou 400 mg) montre les mêmes taux de Rcc environ 90 % avec une toxicité similaire soit 25 % d’effets indésirables dans chaque bras de traitement (9).

CAR NK cell

Une étude de phase I a été rapportée à l’ASH 2025, sur un CAR NK prête à l’emploi, ciblant sélectivement le CD33 et/ou FLT3 chez des adultes atteints de LAM en rechute ou réfractaire. 12 patients ont été inclus avec un âge médian de 53 ans, ils avaient reçu une médiane de 2 lignes de traitements antérieurs et 8 patients étaient défavorables selon la classification ELN 2022. Les patients recevaient une lymphodéplétion par fludarabine et endoxan et deux doses différentes de CAR NK (1x10^9 et 1.5x10^9). 6 patients ont présenté une RCc dont 5 avec une MRD négative. La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte et 4 patients ont été allogreffés dans les suites. Le profil de sécurité était bon puisque qu’on dénombre 3 CRS de grade 1-2 et uniquement des cytopénies et des douleurs abdominales de grade 3-4 chez 8 patients. Une phase II est actuellement en cour (10).

Conclusion

Au cours des dernières années, quelques thérapies ciblées ont été développées pour le traitement des LAM, tant chez les patients nouvellement diagnostiqués que chez ceux en rechute ou réfractaires. Ces nouvelles approches thérapeutiques, ainsi que plusieurs autres actuellement à l’étude, ont démontré une activité dans la LAM, il reste néanmoins de nombreux progrès à faire.