Les anticorps anti-PLA2R : Une révolution dans la prise en charge des GEM

Dr Karine Dahan,

Introduction

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une néphropathie glomérulaire décrite par David Jones en 1957 qui se caractérise par un épaississement de la membrane basale glomérulaire consécutif à des dépôts granuleux d'immunoglobulines et de complément. Les patients atteints de GEM se présentent initialement avec un tableau de néphropathie glomérulaire non proliférative. La protéinurie glomérulaire habituellement non sélective est le signe le plus constant et 70 % des malades présentent un véritable syndrome néphrotique. Une hématurie microscopique de faible débit est présente dans 30 % des cas. Une hypertension artérielle et un certain degré d'insuffisance rénale sont présents chez 50 % des patients au moment du diagnostic1, 2. Quatre-vingts pour cent des GEM sont d'origine « idiopathiques », alors que 20 % des cas sont « secondaires » et surviennent chez des patients ayant une infection systémique (hépatite B, syphilis…), un lupus ou une autre maladie dysimmunitaire, un cancer, ou suite à un traitement médicamenteux (sels de métaux lourds, D-pénicillamine…). Les GEM idiopathiques ou primitives sont considérées comme des maladies auto-immunes alors que les formes secondaires impliquent des antigènes étrangers au glomérule, de nature virale ou tumorale.

Physiopathologie de la GEM

Pendant près de cinquante ans, l'identification de l'antigène cible dans la GEM idiopathique est restée inachevée. Le premier modèle animal a pourtant été réalisé dès 1959 par Walter Heymann et collaborateurs3. L'auto- antigène de ce modèle animal appelé néphrite de Heymann a été identifié au début des années 1980 comme étant une protéine membranaire du podocyte, dénommée « mégaline »4. Chez l'homme, la mégaline est présente dans la bordure en brosse des tubes proximaux mais n'est pas détectée dans le glomérule. La mégaline n'est donc pas l'antigène cible de la GEM humaine. Le premier antigène cible identifié chez l'homme, 20 ans après la caractérisation de la mégaline, est l'endopeptidase neutre (NEP). En effet, un premier cas de GEM néonatale a été décrit en 2002, consécutif à une immunisation materno-fœtale dirigée contre l'endopeptidase neutre présente à la surface des podocytes, la mère de l'enfant présentait un déficit constitutionnel en endopeptidase neutre5. Néanmoins, le déficit en NEP est exceptionnel (5 familles identifiées), et l'endopeptidase neutre, comme la mégaline, ne semble pas être impliquée dans la GEM idiopathique. Une récente publication nord-américaine de 2009 dans le New England Journal of Medecine identifie pour la première fois un antigène cible impliqué dans l'auto-immunisation responsable de la GEM idiopathique chez l'adulte6. Ces résultats suggèrent que comme dans la néphrite de Heymann et la GEM allo-immune néonatale, les dépôts extramembraneux des GEM primitives sont formés in situ à la suite de la fixation des anticorps anti-PLA2R sur l'antigène présenté à la surface des podocytes. Cinq ans plus tard, une autre cible antigénique podocytaire, nettement moins fréquente, est identifiée avec la détection d'anticorps dirigés contre la thrombospondine de type 1 contenant un domaine 7A chez 10 % des patients séronégatifs pour l'anticorps anti-PLA2R soit seulement 3% des patients présentant une GEM primitive7. Par la suite plusieurs publications ont confirmé ces résultats avec une prévalence de séropositivité PLA2R fluctuant entre 50 et 80% selon les populations étudiées8,9. En outre, la recherche de l'antigène PLA2R directement dans la biopsie peut permettre d'augmenter la sensibilité de la détection de l'auto-immunisation anti-PLA2R au-delà de 80 % et plus encore de porter ce diagnostic de façon rétrospective en l'absence de sérum ou en cas de prélèvement sérique tardif 10. Par ailleurs, un consortium européen a identifié des gènes de prédisposition de la GEM idiopathique ches les Caucasiens européens en utilisant une approche reposant sur l'étude de plus de 280 000 marqueurs individuels de polymorphisme (single nucleotide polymorphism , SNP) dans l'ensemble du génome, dénommée étude pangénomique ou Genome Wide Association Study (GWAS). Dans une analyse globale portant sur 556 cas, les auteurs ont identifié des allèles à deux loci différents, associés de façon très significative avec la GEM idiopathique : le gène PLA2R1 sur le locus 2q24 du chromosome 2 qui code pour l'antigène cible majeur (PLA2R) de la réponse auto-immune décrit ci-dessus et le gène HLA-DQA1 sur le locus 6p21 du chromosome 6 codant pour un antigène de classe II du complexe HLA des antigènes leucocytaires humains, associé à l'induction de la réponse immune (présentation de l'antigène). Le risque relatif (odds ratio) de développer une GEM idiopathique en cas d'homozygotie pour les deux allèles de prédisposition est de 78,5 (34,6–178,2, 95 % d'intervalle de confiance)11.

Le récepteur anti-PLA2R et le diagnostic de GEM

Les formes secondaires représentent environ 20% des cas et il n'existe pas de signes histologiques spécifiques qui permettent de les différencier des formes idiopathiques. Il est cependant tout à fait essentiel d'identifier les GEM secondaires et particulièrement les formes paranéoplasiques. Les GEM paranéoplasiques sont plus fréquentes chez les patients de plus de 60 ans et de petits indices histologiques peuvent être suggestifs de ce diagnostic. En effet, les GEM paranéoplasiques sont assez souvent le siège d'une glomérulite, et la présence de plus de 8 cellules inflammatoires, en particulier, de polynucléaires neutrophiles dans les capillaires glomérulaires, doit faire rechercher une cause tumorale associée 12. La répartition des sous-classes d'immunoglobulines en immunofluorescence peut également aider à discriminer les formes primitives des formes secondaires, avec une prédominance de dépôts d'IgG4 dans les formes idiopathiques et la prédominance de dépôts d'IgG1 et IgG2 dans les formes paranéoplasiques 13. L'immunisation anti-PLA2R apparait aujourd'hui comme un outil précieux pour différencier les différentes formes de GEM. D'une part, la détection de l'anticorps anti-PLA2R est tout à fait spécifique du diagnostic de GEM 14 et, dans certains cas (patient en mauvais état général, rein unique, complication thrombo-embolique récente), la détection des anticorps anti-PLA2R peut dispenser de la biopsie rénale. D'autre part, la sérologie anti-PLA2R est fortement suggestive d'une origine primitive. En effet, la prévalence de séroposivité PLA2R dans les formes idiopathique est de 70 % alors qu'elle est beaucoup plus faible (entre 10 et 20%) dans certaines GEM paranéoplasiques. De plus, compte tenu de la fréquence de ces néoplasies dans la population générale, on ne peut écarter une association fortuite de deux pathologies, une GEM et une néoplasie dans les cas de séropositivité pour l'anticorps anti-PLA2R 15.

La sérologie anti-PLA2R et le suivi des patients

Une fois le diagnostic de GEM primitive établi, la surveillance de la sérologie anti-PLA2R reste essentielle, pour le suivi de la maladie et l'adaptation de la prise en charge thérapeutique. En effet, l'évolution des patients suivis pour une GEM reste imprévisible. Ainsi 5 à 20 % des malades présentent une rémission spontanée de la maladie, 25 à 50 % des patients une rémission partielle, avec une ou plusieurs rechutes de la maladie et 10 à 25 % évoluent vers une IRT à 10 ans (2). Les facteurs de mauvais pronostic associés au développement d'une insuffisance rénale terminale sont : un débit de protéinurie supérieure à 5 g/24h, une protéinurie tubulaire associée, l'existence d'une insuffisance rénale au moment du diagnostic, le sexe masculin et la présence d'une fibrose interstitielle importante sur la biopsie. Cependant, malgré l'identification de ces facteurs pronostics, il est actuellement très difficile de prédire l'évolution d'un patient donné et de savoir si celui va bénéficier ou non de la prescription d'un traitement immunosuppresseur. Compte tenu de ces interrogations persistantes, de la toxicité potentielle des thérapeutiques utilisées et en raison de la survenue de 30 % de rémissions spontanées, l'intérêt des traitements spécifiques des GEM idiopathiques reste très débattu. Il est d'ailleurs bien admis, qu'en raison de ces rémissions spontanées fréquentes, les traitements spécifiques ne doivent pas être introduits avant 6 à 12 mois d'évolution, sauf en cas de dégradation rapide de la fonction rénale (16). Jusqu'à présent, le principal facteur pronostic identifié étant l'existence d'une protéinurie de fort débit (supérieure à 5 g/24 h) pendant plus de 6 mois, il semblait légitime de proposer un traitement spécifique à des patients présentant ces caractéristiques péjoratives (17, 18). Ainsi les recommandations néphrologiques internationales ou KDIGO recommandent de débuter un traitement immunosuppresseur en cas de persistance d'un syndrome néphrotique après 6 à 12 mois de traitement néphroprotecteur seul et/ou en cas de dégradation de la fonction rénale (19). Cependant, de tels marqueurs sont imparfaits, la protéinurie peut être abondante et fluctuante, et l'obtention d'une rémission différée En effet, les rémissions spontanées peuvent survenir plus de 24 mois après le début de la maladie (20). De plus, plusieurs facteurs confondants peuvent être impliqués dans la dégradation de la fonction rénale chez ces patients : l'activité de la maladie, la baisse de la perfusion rénale en cas de syndrome néphrotique majeur, les traitements utilisés (en particulier les inhibiteurs de la calcineurine) et le développement de lésions fibreuses irréversibles. En pratique, à partir des paramètres clinico-biologiques classiques, les décisions thérapeutiques sont souvent difficiles et discutables. Chez qui et quand débuter un traitement immunosuppresseur sans risquer de traiter inutilement des malades qui auraient évoluer spontanément vers la rémission ou, à l'inverse, traiter trop tard ou insuffisamment des patients qui auraient pu répondre à un traitement immunosuppresseur plus précoce et/ou plus important sont des interrogations récurrentes et non résolues. L'identification de la sérologie PLA2R comme bio-marqueur de la maladie semble pouvoir nous aider à répondre à ces questions. En effet, la sérologie PLA2R est un marqueur biologique de l'activité immunologique de la maladie et la surveillance de la sérologie chez les patients séropositifs et ou exprimant l'antigène PLA2R sur la biopsie rénale nous apporte aujourd'hui une aide considérable dans le prise en charge de ces patients. Ainsi plusieurs études indiquent que les anticorps anti-PLA2R sont corrélés à la sévérité de la maladie. Dans l'étude initiale, Laurence Beck et David Salant montrent une corrélation entre le taux d'anticorps et le débit de protéinurie. D'autres auteurs ont montré par la suite que le taux d'anticorps est plus bas voire indétectable chez les malades évoluant vers la rémission spontanée et inversement, qu'il est plus élevé chez les malades évoluant vers l'insuffisance rénale terminale (20, 22, 23, 24). Enfin, d'autres travaux ont montré que la disparition des anticorps spontanée ou après traitement par Rituximab précède et prédit la survenue d'une rémission (25, 26). Le titre d'anticorps anti-PLA2R pourrait donc être aujourd'hui un facteur pronostic plus moderne et nettement plus spécifique que le débit de protéinurie. Dans ce sens, la rémission immunologique définie par la disparition des anticorps anti-PLA2R chez les patients séropositifs devrait être la nouvelle cible thérapeutique précédant la rémission clinique.

Conclusion

En conclusion, l'identification du récepteur de type 1 de la phospholipase A2 comme bio-marqueur de la GEM primitive est un progrès majeur pour la compréhension et la prise en charge des malades. Des tests immunologiques de détection des anticorps anti-PLA2R par immunofluorescence et par ELISA sont maintenant commercialisés. La surveillance de cette sérologie devrait donc faire partie intégrante de la surveillance des malades présentant une GEM et des décisions thérapeutiques. Un des objectifs du traitement de la GEM doit être, la négativation de la sérologie anti-PLA2R des patients séropositifs qui prédit et précède la rémission clinique. Dans ce sens, Il semble nécessaire de réécrire les recommandations néphrologiques actuelles portant sur la prise en charge des malades présentant une GEM primitive en y ajoutant une surveillance régulière des anticorps sériques chez les patients présentant une immunisation contre l'antigène PLA2R (sérologie positive ou détection de l'antigène sur la biopsie).