Lymphome de Hodgkin : Modernisation des stratégies thérapeuthiques

Depuis le début des années 2000, le traitement des patients atteints de lymphome de hodgkin (LH) est particulièrement efficace avec des taux de guérison supérieurs à 80 % tous stades confondus dès la première ligne thérapeutique 1. Cependant, les traitements à base de radiothérapie et les polychimiothérapie intensives par BEACOPP (bléomycine, étoposide, Adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) sont associés à de multiples effets secondaires au long cours ayant conduit à la mise en place de stratégies de désescalade thérapeutique afin de permettre de conserver ces taux de réponse très importants tout en diminuant la toxicité à long terme notamment par l’identification précoce des patients de bon pronostic à l’aide du TEP scanner 18-FDG. L’arrivée de nouveaux traitements tel que le brentuximab vedotin (anticorps immuno-conjugué dirigé contre le CD30) mais surtout les anticorps anti-PD1 ont permis d’améliorer les résultats des traitements de rechutes et plus récemment de première ligne tout en participant à leur détoxification.

La place centrale du TEP scanner
Le TEP scanner au 18-FDG (TEP) a désormais une place centrale dans la prise en charge du lymphome de Hodgkin. Il a un rôle primordial au cours du bilan d'extension de la maladie afin de permettre de starifier correctement les patients selon la classification de Ann Arbor en 4 stades2 et permet notamment de reclasser 10 % des patients par rapport au scanner conventionnel principalement en faisant passer des patients de stade localisé à stade avancé à la suite de la détection d’atteintes extra-ganglionnaires. Le TEP a également permis de se passer de la biopsie ostéomédullaire pour le bilan d’extension du LH en se montrant plus performant pour détecter des atteintes médullaires focales 3.

Du fait de son excellente valeur prédictive négative, le TEP a également pris une place importante dans le cadre du suivi afin d’évaluer précocement l'efficacité à la réponse thérapeutique. En effet, la chimiosensibilté importante du LH permet d’atteindre une réponse complète (score de DEAUVILLE 1-3) 2 pour la plupart des patients après 2 cycles de traitement et de distinguer ces patients avec un excellent pronostic (TEP2-) des patients non répondeurs après cycles (TEP2+). Cette stratégie d'évaluation précoce permet de moduler le traitement et notamment de désescalader les patients avec stades avancés au diagnostic considérés comme bons répondeurs après 2 cycles (TEP2-) 4,5. Il reste important de garder en tête que le score de Deauville utilisé en fin de traitement n’est pas idéal pour l’évaluation précoce et responsable de nombreux faux positifs, l’utilisation du seuil de 140 % du SUV hépatique étant bien plus discriminante dans ce contexte6 avec 87 % de TEP2- dans l’étude AHL2011 5 contre 64 % dans l’étude HD21 basée7 sur le score de DEAUVILLE.

En première ligne de traitement, dichotomie entre stades localisés et stades étendus

Pour les patients avec un stade localisé au diagnostic, le traitement standard a longtemps reposé sur l'association d’une polychimiothérapie par ABVD (Adriamycine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine) 2 à 4 cycles suivie d'une radiothérapie 20 à 40 Gy qui permet l'obtention d’une survie sans progression (SSP) de 87 % à 10 ans pour les stades localisés favorables traités par 2 ABVD + 20Gy8 et de 84% à 10 ans pour les patients avec stades localisés défavorables traités par 4 ABVD + 30 Gy 1 avec un pronostic excellent pour les patients TEP2- (98.8 % pour les favorables et 91.4 % pour les défavorables) 9. Des études récentes de désescalade thérapeutique ont permis de diminuer la dose de radiothérapie jusqu'à 20 Gy pour les patients les plus favorable8 mais au-delà de la dose, les progrès majeurs de la radiothérapie ont permis de diminuer considérablement les champs d’irradiation en proposant désormais une stratégie dite IFRT (irradiation des aires ganglionnaires initialement atteintes) voir INRT (irradiation uniquement des ganglions initialement atteints) lorsque cela est possible, c'est-à-dire dans les centre où le TEP initial peut être réalisé en position de radiothérapie. Malgré ces progrès majeurs, l'irradiation médiastinale reste toxique aux doses de 30 et surtout 40 Gy notamment lorsque les coronaires ou les glandes mammaires sont inclus dans les champs d'irradiation avec risque de coronaropathies et de cancers mammaires secondaires au long terme.

Plusieurs études ont tenté de se passer de la radiothérapie pour ces patients de bon pronostic. Cette stratégie s’associe avec des taux de rechutes significativement supérieurs d'environ 10 à 15 % lorsque la radiothérapie n'est pas réalisée 8,9. Récemment, l'étude HD17 a permis pour les patients localisés défavorable, notamment en cas de masse médiastinale, de se passer de la radiothérapie en proposant un traitement avec deux cures de BEACOPP suivies de deux cures d'ABVD avec un taux de SSP excellent de 97.3 % à 5 ans 10 raison pour laquelle ce traitement est désormais recommandé en 1re intention pour les patients avec un LH localisé défavorable 11 .

C’est pour les patients avec un stade avancé au diagnostic que les bénéfices de la désescalade ont été les plus importants. D'un traitement par 8 cycles de BEACOPP, nous sommes passés à 6 cycles puis plus récemment à 4 cycles4 ou 2 cycles suivi de 4 cycles d'A(B)VD 5,11 pour les patients répondeurs précoces (TEP2-). Au-delà du nombre de cycles, le BEACOPP lui-même est de moins en moins utilisé, cédant sa place au BEACOPDac 12 (inspiré des protocole pédiatrique, permettant une diminution importante de la toxicité gonadique mais également des besoins transfusionnels et des mutation somatique donc potentiellement des syndromes dysplasiques) mais surtout au BrECAD7 lorsqu’il est disponible, avec ajout du brentuximab Vedotin a la place de la vincristine, de Dacarbazine à la place de la procarbazine et sans bléomycine. Ces stratégies de désescalade thérapeutique ont permis d'améliorer considérablement la tolérance aiguë de ces traitements et de limiter les effets secondaires au long cours notamment sur la fertilité.

Au-delà de ces stratégies agressives basées sur la TEP à 2 cycles, l’étude SWOG 1826 a de son côté montré l'intérêt du traitement par pembrolizumab AVD 6 cycles en première ligne avec un taux de SSP de 92 % à 24 mois 13, bien que le suivi actuel reste limité. Son intérêt semble particulièrement important pour les patients de plus de 60 ans pour qui une stratégie de type BEACOPP est difficilement envisageable pour des raisons de tolérance permettant l’obtention d’une SSP de 89 % à 24 mois 14, des résultats jamais observés jusque-là dans cette population.

Evolution des stratégies pour les patients en rechute ou réfractaire

Etant donné l’excellent pronostic du LH après une 1re ligne thérapeutique et la rareté des rechutes, une biopsie doit être systématiquement proposée à la rechute11 afin de ne pas méconnaitre une erreur diagnostic notamment avec un lymphome T ou un lymphome composite en cas de masse médiastinale (lymphome de la zone grise médiastinale ou lymphome primitif du médiastin).

Le traitement de la rechute du LH se base sur une polychimiothérapie suivie d'une intensification thérapeutique et d’un traitement d’entretien pour les patients les plus à risque11. Le LH étant une maladie particulièrement radiosensible, la radiothérapie doit être systématiquement proposée à la rechute notamment pour les rechutes localisées en zone non irradiée. La consolidation par brentuximab Vedotin pour les patients à risque a montré un bénéfice net en survie sans progression mais doit être maniée avec précaution étant donné le taux important de neuropathies périphériques, la dose totale ne doit pas dépasser 180 mg et la diminution de dose doit être précoce dès les premiers signes de neuropathie 15. Le brentuximab Vedotin a par la suite été rapidement associé à la polychimiothérapie permettant d'augmenter le taux de rémission complète avant la réalisation d'intensification thérapeutique. Plus récemment, des stratégies à base d'anti PD1 couplé à la chimiothérapie dès la 2e ligne ont montré des taux de rémission complète supérieurs avant l'intensification thérapeutique mais en l’absence d’étude comparative à ce jour, les anti-PD1 n’ont d’AMM qu’en 3e ligne en France.

Pour les patients avec rechute localisée (stade I ou II) et tardive (plus d’un an après la fin du traitement), il est raisonnable de sursoir à l’intensification thérapeutique en cas d’obtention d’une réponse complète, d’autant plus en cas de rechute en zone non irradiée en réalisant une radiothérapie de consolidation.

Pour les patients en rechute après intensification thérapeutique, les anti-PD1 en monothérapie ou en association restent la règle, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste une option thérapeutique valable en l’absence d’obtention de RC sous anti-PD1 ou en cas de rechute après un traitement par anti-PD1.